Передача сигналов нерецепторной тирозинкиназы

Нерецепторные тирозинкиназы (NRTK), которые могут активировать внутриклеточные сигналы, генерируемые внешними рецепторами, представляют собой подмножество тирозинкиназ, внутриклеточных цитоплазматических белков или связаны с клеточной мембраной. Основываясь в основном на сходстве последовательностей киназных доменов, их можно разделить на девять подсемейств. Это киназы из семейств ABL, FES, JAK, ACK, SYK, TEC, FAK, SRC и CSK.

NRТК, которые имеют большое структурное разнообразие, не обладают рецептороподобными характеристиками, такими как внеклеточный лиганд-связывающий домен или трансмембранный домен. Они состоят из большой цитоплазматической С-концевой области и N-концевой части общего киназного домена, который охватывает около 300 остатков. Кроме того, они часто содержат ряд дополнительных доменов SH2, SH3 и PH, которые являются сигнальными доменами или доменами белок-белкового взаимодействия. Тирозиновая последовательность белкового субстрата взаимодействует с остатками С-концевого домена путем связывания молекулы АТФ между двумя доменами.

Сигнализация НРТК

Недавние структурные исследования рецепторных тирозинкиназ (RTK) обнаружили непредвиденные вариации в способах активации этих ферментов лигандами факторов роста. Как способы запуска димеризации путем связывания лиганда, так и способы, связывающие это действие с активацией внутриклеточных тирозинкиназных доменов, удивительно разнообразны. Это обеспечивает решающую основу для терапевтического устранения воздействия патогенных мутаций RTK на рак и другие расстройства по мере того, как наши знания об этих особенностях становятся более подробными. Однако еще многое предстоит понять о сложных сигнальных сетях, связанных с RTK, и о том, как изменения в этих сетях приводят к клеточным реакциям.

Перенос фосфатной группы от донора нуклеозидтрифосфата, такого как АТФ, на остатки тирозина в белках катализируется цитозольным ферментом, известным как нерецепторная тирозинкиназа (nRTK). Тирозинкиназы белкового семейства, которые представляют собой ферменты, способные переносить фосфатную группу от АТФ к тирозиновому остатку белка, включают подгруппу, известную как нерецепторные тирозинкиназы (фосфорилирование). Эти ферменты контролируют множество биологических процессов, активируя или деактивируя различные ферменты внутри клетки.

Путь НДТК

Фосфатные группы добавляются к остаткам тирозина на белковых субстратах с помощью ферментов, известных как протеинтирозинкиназы (PTK). Белки могут изменять свою функцию и/или ферментативную активность путем фосфорилирования, и эти изменения запускают определенные биологические реакции. PTK делятся на два класса: цитоплазматические нерецепторные PTK и трансмембранные рецепторные PTK (NRTK). NRТК участвуют в передаче внеклеточных сигналов, которые часто взаимодействуют с трансмембранными рецепторами. В результате они играют решающую роль в сигнальных путях, которые контролируют важные биологические процессы, такие как клеточная дифференцировка, гибель, выживание и пролиферация. Активность NRTK тщательно контролируется, а избыточная экспрессия или нарушение регуляции NRTK связаны с развитием рака и злокачественной трансформацией.

Механика многочисленных клеточных процессов, в том числе связанных с канцерогенезом, была прояснена благодаря исследованиям NRTK. Неудивительно, что ряд ингибиторов тирозинкиназы в настоящее время используется для лечения различных видов рака, а другие находятся в стадии исследований. Девять основных семейств NRТК и их сигнальные пути как в здоровых, так и в злокачественных клетках являются темами этого обзора.

Регулирование

Посттрансляционные модификации включают фосфорилирование тирозина, которое осуществляется протеинтирозинкиназами (PTK). Пять членов подсемейства Tec киназ нерецепторных PTK были впервые идентифицированы в гемопоэтической системе: Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Etk/Bmx и Txk/Rlk. По мере развития современных исследований было обнаружено, что некоторые члены семейства киназ Tec экспрессируются вне гематологической системы и участвуют в возникновении и развитии ряда нарушений. В настоящее время проводятся дополнительные исследования участия киназ семейства Tec в сердечно-сосудистых заболеваниях. Ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сепсис-ассоциированная сердечная дисфункция, мерцательная аритмия, гипертрофия миокарда, коронарная атеросклеротическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и постмиокардиальный некроз вызываются и прогрессируют под действием тек-киназ.

Однако функция киназ Tec в сердечно-сосудистой системе не была подробно объяснена ни в одном обзоре. Следовательно, в этом обзоре освещаются исследования функции киназ Tec при сердечно-сосудистых заболеваниях, предлагая свежие взгляды на их профилактику и лечение.

Разница между РТК и НРТК

Функции сигнализации NRTK

• NRTK играют важную роль в передаче сигналов, исходящих от внеклеточных сигналов, которые обычно взаимодействуют с трансмембранными рецепторами.
• В результате они играют решающую роль в сигнальных путях, которые контролируют важные биологические процессы, такие как клеточная дифференцировка, гибель, выживание и пролиферация.
• Активность NRТК тщательно контролируется, а канцерогенез и злокачественная трансформация связаны с нарушением регуляции и/или гиперэкспрессией NRТК.
• Механика многочисленных клеточных процессов, в том числе связанных с канцерогенезом, была прояснена благодаря исследованиям NRTK.
• Белки могут изменять свою функцию и/или ферментативную активность путем фосфорилирования, и эти изменения запускают определенные биологические реакции.
• Передача сигналов NRTK помогает в активации Т- и В-лимфоцитов.

Часто задаваемые вопросы о сигнализации NRTK

Вопрос 1: Какова основная роль фосфатных групп в передаче сигналов нерецепторной тирозинкиназы?

Отвечать:

Tyrosines on the receptor tails that are phosphorylated cause the formation of an intracellular signaling complex on the tails. Tyrosines that have recently undergone phosphorylation act as binding sites for signaling proteins, which subsequently transmit the information to additional proteins.

Вопрос 2: Как работает передача сигналов нерецепторной тирозинкиназы (NRTK)?

Отвечать:

The subgroup of tyrosine kinases called non-receptor tyrosine kinases (NRTK) can transmit intracellular impulses from external receptors. Numerous biological processes, including cell survival, division/propagation, adhesion, gene expression, immunological response, etc., can be controlled by NRTKs.

Вопрос 3: Как регулируются рецепторные тирозинкиназы?

Отвечать:

Controlling the ligand’s access to the receptor is one of the main ways receptor tyrosine kinase (RTK) signaling is regulated. Transmembrane proteins are the building blocks for many RTK ligands. Frequently, signaling cannot start until the active ligand has been liberated from the membrane by proteolysis.

Вопрос 4: Где находится нерецепторная тирозинкиназа (nRTK)?

Отвечать:

NRTKs lack receptor-like characteristics such as an extracellular ligand-binding domain and a transmembrane spanning region, in contrast to receptor tyrosine kinases. The majority of nRTKs are found in the cytoplasm, however, some of them can be modified at their amino termini to bind them to the cell membrane.

Вопрос 5: Дайте определение ферментам протеинтирозинкиназам (ПТК).

Отвечать:

Proteins known as protein kinases are able to chemically combine substrate proteins that contain phosphate groups. They play significant parts in controlling a variety of biological processes, from energy metabolism to cell cycle development.